Een klinische studie is een onderzoek dat is ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van medische interventies bij menselijke deelnemers te evalueren. Klinisch onderzoek is gericht op:

• Nieuwe therapeutische benaderingen ontwikkelen voor ziekten en medische aandoeningen
• Bestaande behandelingsmethoden optimaliseren
• Ziekten beter begrijpen en diagnostische mogelijkheden verbeteren

Klinische onderzoeken worden gebruikt om farmaceutische verbindingen, niet-farmacologische interventies, medische apparatuur en diagnostische hulpmiddelen te ontwikkelen. Klinisch onderzoek volgt een systematische progressie door meerdere fasen. Na succesvolle niet-klinische onderzoeken die worden uitgevoerd in laboratoriumsettings en diermodellen, beginnen onderzoeken bij mensen met gezonde vrijwilligers en/of patiënten.

Klinische onderzoeken richten zich op fundamentele onderzoeksvragen:

• Veiligheid en werkzaamheid: Is de onderzoeksbehandeling veilig en effectief voor de beoogde therapeutische indicatie?
• Vergelijkende effectiviteit: Hoe verhoudt de experimentele interventie zich tot de huidige zorgstandaard?
• Risico-batenprofiel: Wat is de therapeutische index en welke bijwerkingen kunnen optreden?

De belangrijkste voordelen voor deelnemers aan het onderzoek zijn:

• Toegang tot innovatieve, nog niet commercieel beschikbare onderzoekstherapieën
• Potentieel voor superieure therapeutische resultaten in vergelijking met standaardzorg
• Uitgebreide medische controle door gekwalificeerde onderzoeksteams volgens strikte protocollen
• Bijdrage aan medische kennis die toekomstige patiënten ten goede kan komen
• Meer inzicht in individuele gezondheidstoestanden door gedetailleerde klinische beoordelingen

De belangrijkste risico's voor deelnemers aan het onderzoek zijn:

• Het is mogelijk dat onderzoeksbehandelingen geen superieure werkzaamheid aantonen in vergelijking met bestaande therapieën
• Kans op bijwerkingen, variërend van licht en voorbijgaand tot ernstig en levensbedreigend
• Vertraagde bijwerkingen die van invloed kunnen zijn op vitale orgaansystemen
• Aanpassingen in levensstijl en bezoekvereisten volgens protocol
• Mogelijke randomisatie naar placebo of minder voorkeursbehandeling

Een klinische studie is een systematisch, gefaseerd evaluatieproces dat ontworpen is om optimale doseringsschema's te bepalen en het veiligheidsprofiel van onderzoeksbehandelingen te karakteriseren. Na succesvolle afronding van alle klinische fasen en het aantonen van gunstige werkzaamheids- en veiligheidsprofielen, kunnen regelgevende instanties zoals de FDA, EMA of andere nationale instanties toestemming geven voor het in de handel brengen.

Het postmarketingtoezicht gaat voor onbepaalde tijd door om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn in de echte klinische praktijk te controleren.

Deelname aan een klinische studie brengt doorgaans geen directe kosten voor de deelnemers met zich mee. Aan het onderzoek gerelateerde behandelingen, procedures, laboratoriumbeoordelingen en medische zorg worden over het algemeen kosteloos verstrekt door de sponsor van het onderzoek.

Veel instellingen bieden een vergoeding voor tijd, reiskosten en andere studiegerelateerde kosten. Het is echter mogelijk dat routinematige medische zorg die niet gerelateerd is aan het onderzoeksprotocol niet wordt gedekt en dit moet worden opgehelderd tijdens het geïnformeerde toestemmingsproces.

Deelname aan een klinische studie is geheel vrijwillig. Deelnemers behouden het onvoorwaardelijke recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek, zonder straf of gevaar voor toekomstige medische zorg.

Het is van essentieel belang om het onderzoeksteam op de hoogte te stellen van beslissingen tot terugtrekking om te zorgen voor de juiste medische follow-up en een veilige overgang van zorg. Het onderzoeksteam zal eventuele noodzakelijke veiligheidsmonitoring bespreken na stopzetting van de studie.

De privacy van patiënten en de vertrouwelijkheid van gegevens worden streng beschermd door strikte regelgevende kaders, waaronder HIPAA, GDPR en richtlijnen voor Good Clinical Practice. Persoonlijke gezondheidsinformatie wordt vertrouwelijk bewaard met behulp van gecodeerde identificatoren in plaats van persoonlijke identificatoren in onderzoeksdossiers.

Toegang tot medische informatie is strikt beperkt tot geautoriseerd onderzoekspersoneel, regelgevende instanties en institutionele beoordelingsraden. Elke publicatie of presentatie van onderzoeksresultaten maakt gebruik van geaggregeerde gegevens die identificatie van individuele deelnemers uitsluiten.

De preklinische fase omvat niet-klinische onderzoeken die worden uitgevoerd in laboratorium- en diermodellen. Deze onderzoeken evalueren de fysisch-chemische eigenschappen, de farmacologische activiteit en het toxicologische profiel van veelbelovende moleculaire entiteiten of kandidaat-geneesmiddelen.

Bij de eerste beoordelingen wordt gebruikgemaakt van in-vitromethoden met celkweeksystemen en biochemische testen. Vervolgens evalueren in vivo studies in geschikte diermodellen de farmacokinetiek, farmacodynamiek, toxicologie en potentiële carcinogeniteit.

Om door te kunnen gaan naar studies bij mensen, moet in preklinische modellen worden aangetoond dat de veiligheidsmarges en het therapeutische potentieel toereikend zijn.

Fase I studies vertegenwoordigen de eerste toediening van onderzoeksagentia bij mensen, ook wel “First-in-Human” (FIH) studies genoemd.

Onderzoekspopulaties bestaan meestal uit gezonde vrijwilligers voor de meeste therapeutische indicaties, hoewel patiëntenpopulaties kunnen worden ingeschreven voor oncologie of andere ernstige aandoeningen waarbij onderzoeken met gezonde vrijwilligers ethisch niet geschikt zijn. De inschrijving is over het algemeen beperkt tot 20-100 deelnemers.

Primaire doelstellingen:

• Vaststellen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's).
• Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel karakteriseren
• Farmacokinetische parameters bepalen, waaronder absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie (ADME)
• Beoordeel farmacodynamische effecten en biomarkerresponsen
• Interacties tussen geneesmiddelen en voedsel evalueren
• Bepaal de optimale toedieningsweg en het optimale doseringsschema

Fase I-studies maken meestal gebruik van dosis-escalatieontwerpen en kunnen tot een jaar duren. Na succesvolle afronding kan overgegaan worden naar Fase II als voldaan wordt aan vooraf gedefinieerde veiligheids- en farmacokinetische criteria.

Fase II-studies zijn verkennende therapeutische onderzoeken die onderzoeksgeneesmiddelen evalueren bij doelpopulaties van patiënten die lijden aan de beoogde indicatie.

Inschrijvingen variëren meestal van 100-500 deelnemers, geselecteerd volgens strenge in- en exclusiecriteria om homogeniteit van de populatie en de interpreteerbaarheid van de resultaten te garanderen.

Primaire doelstellingen:

• Voorlopige werkzaamheidssignalen en klinische activiteit evalueren
• Verder karakteriseren van het veiligheidsprofiel in de doelpopulatie
• Doseringskeuze en toedieningsschema optimaliseren
• Biomarkers identificeren die de therapeutische respons of toxiciteit voorspellen
• Selectiecriteria voor patiënten voor fase III-onderzoek verfijnen

Fase II studies maken gebruik van proof-of-concept ontwerpen waarbij onderzoeksbehandelingen worden vergeleken met placebo's of actieve controles door middel van gerandomiseerde, gecontroleerde methodes. Dosis-ranging studies kunnen meerdere dosisniveaus evalueren om de optimale therapeutische dosering vast te stellen.

Fase II studies kunnen meerdere jaren duren. Doorgang naar Fase III vereist het aantonen van klinisch significante werkzaamheidssignalen met aanvaardbare veiligheidsprofielen die voldoen aan vooraf bepaalde succescriteria.

Fase III-studies zijn bevestigende, cruciale studies die zijn opgezet om definitief bewijs te leveren van de therapeutische werkzaamheid en veiligheid in vergelijking met de huidige zorgstandaard of gevestigde actieve controles.

Deze grootschalige, multicenteronderzoeken nemen gewoonlijk 1000 tot 3000 deelnemers uit meerdere geografische regio's op om een brede generaliseerbaarheid te garanderen en klinisch relevante behandelingseffecten te detecteren.

Primaire doelstellingen:

• Statistisch significante en klinisch betekenisvolle werkzaamheid aantonen
• Uitgebreide karakterisering van het veiligheidsprofiel bij diverse populaties
• Vergelijk de werkzaamheid en veiligheid met de huidige zorgstandaard
• Genereer robuuste gegevens ter ondersteuning van regelgevende documenten
• Kwaliteit van leven en door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten (PROM's) evalueren.

Fase III studies maken gebruik van gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde ontwerpen wanneer dit haalbaar is en vormen de gouden standaard voor het genereren van klinisch bewijs. Deze studies leveren de meest robuuste gegevens met betrekking tot therapeutische baten-risicoprofielen.

Fase III studies duren meestal 1-4 jaar om te voltooien. Succesvolle resultaten vormen de bewijskrachtige basis voor New Drug Applications (NDA “s) of Biologics License Applications (BLA” s) die worden ingediend bij regelgevende instanties.

Fase IV studies, ook wel post-marketing surveillance studies of farmacovigilantie programma's genoemd, worden uitgevoerd na goedkeuring door de regelgevende instanties en commerciële beschikbaarheid van therapeutische producten.

Bij deze onderzoeken naar real-world evidence kunnen duizenden deelnemers betrokken zijn die gedurende langere perioden worden gevolgd om de veiligheid en effectiviteit op lange termijn in de routinematige klinische praktijk te evalueren.

Primaire doelstellingen:

• Zeldzame ongewenste voorvallen en veiligheidssignalen op lange termijn detecteren
• De effectiviteit bewaken bij bredere, meer heterogene patiëntenpopulaties
• Interacties tussen geneesmiddelen en contra-indicaties in de praktijk identificeren
• Gebruikspatronen en therapietrouw in de klinische praktijk beoordelen
• Vergelijkende effectiviteit evalueren met nieuwe therapieën
• Risico-evaluatie- en risicobeperkingsstrategieën (REMS) ondersteunen

Fase IV-studies zijn essentieel voor een voortdurende bewaking van de veiligheid en kunnen gebruikmaken van patiëntenregisters, elektronische patiëntendossiers en claimdatabases. Deze onderzoeken kunnen leiden tot wijzigingen in de etikettering, aanvullende veiligheidswaarschuwingen of, in zeldzame gevallen, het uit de handel nemen van producten.

Post-marketing surveillance gaat door gedurende de gehele levenscyclus van het product, zodat de voordelen en risico's in de echte klinische praktijk gewaarborgd blijven.